Mutacje bzdur w genie BCS1L jako przyczyna zespołu Björnstad ad 8

Zredukowana aktywność łańcucha transportu elektronów nie odzwierciedlała zawartości mitochondriów. Limfocyty z mutacją CIII miały 16% więcej mitochondriów na komórkę niż limfocyty od pacjentów z zespołem Björnstad lub prawidłowymi limfocytami (P = 0,02). Produkcja reaktywnych form tlenu
Oceniliśmy produkcję reaktywnych form tlenu z kompleksów I i III.31 W porównaniu z ilością nadtlenku wytwarzanego przez normalne mitochondria limfocytowe, ilość nadtlenku wytworzonego przez aktywność kompleksu III została zmniejszona o 61% w mitochondriach od pacjentów z zespołem Björnstad (P = 0,01) i 68% w mitochondriach od pacjentów z mutacją CIII (P = 0,02); ilości tych redukcji pokrywały się ze zmniejszonymi działaniami łańcucha transportu elektronów. Kompleks I wytwarza zaniedbywalny ponadtlenek w prawidłowym układzie oddechowym, 32 ale kompleks I w mitochondriach z mutacjami wywołującymi zespół Björnstada wytworzył 30 razy więcej nadtlenku niż normalnie (P = 0,01) (Figura 5C). Ilość nadtlenku wytwarzanego przez kompleks I w mitochondriach z mutacją CIII była jeszcze wyższa (50 razy większa od normalnej, P = 0,01) i była znacznie większa niż ta wytwarzana przez mitochondria z mutacjami wywołującymi zespół Björnstad (P = 0,04).
Dyskusja
Pokazaliśmy, że recesywne mutacje BCS1L powodują utratę słuchu odbiorczego i pili torti w zespole Björnstad. Biochemiczne i funkcjonalne badania zmutowanego BCS1L wykazały, że białko opiekuńcze odgrywa istotną rolę w zestawianiu kompleksu III i respirosomu. Mutacje związane z zespołem Björnstad i mutacjami CIII w BCS1L spowodowały akumulację mitochondrialnych produktów pośrednich oddechowych pozbawionych białka Rieske Fe / S (Figura 4) i zmniejszoną aktywność łańcucha transportującego elektrony. Mutacje CIII również zwiększały zawartość mitochondriów. Chociaż wszystkie mutacje BCS1L zwiększały wytwarzanie reaktywnych form tlenu, ilość tego wzrostu była specyficzna dla mutacji i choroby.
Nasilenie objawów medycznych mutacji BCS1L było odwrotnie skorelowane z ilościami kompleksów mitochondrialnych o wysokiej masie cząsteczkowej BCS1LH1 i BCS1LH2. Te kompleksy zależne od ATP nie istniały w mitochondriach z mutacją CIII, która potwierdziła przewidywania strukturalne, że te klinicznie ciężkie mutacje BCS1L zaburzają wiązanie ATP lub hydrolizę. W przeciwieństwie do tego, mutacje powodujące zespół Björnstad zmieniają jedynie normalne proporcje kompleksów BCS1L o wysokiej masie cząsteczkowej, co jest zgodne z lokalizacją tych mutacji w resztach na zewnętrznej powierzchni chaperonu, gdzie mogą wystąpić interakcje białko-białko. Chociaż nie udało nam się zidentyfikować białka rdzeniowego 1, składnika kompleksu III, w BCS1LH1 lub BCS1LH2, postawiliśmy hipotezę, że te gatunki mogą reprezentować prekursory konformacji BCS1L lub kompleksu III, heksameru BCS1L lub BCS1L związanego z niezidentyfikowanymi chaperonami złożonego zestawu III. Niemniej jednak konsekwencją wszystkich mutacji BCS1L była akumulacja złożonych prekursorów III pozbawionych białka Fe / S Rieske. Co godne uwagi, zespół respirasomów kontynuował pomimo zmniejszonej aktywności opiekuńczej BCS1L, aczkolwiek z akumulacją nietypowych związków pośrednich, takich jak (apoCIII) 2 (CIV) n.
Ponieważ niezmontowane kompleksy respirosomu i wolne białko Rieske Fe / S występowały w przypadku wszystkich mutacji BCS1L, jest mało prawdopodobne, aby były głównymi czynnikami powodującymi klinicznie odmienne choroby
[przypisy: Mimośród, amiodaron, cilostazol ]
[hasła pokrewne: metamina, alemtuzumab, bikalutamid ]
[hasła pokrewne: leczenie kanałowe pod mikroskopem poznań, maseczka z siemienia lnianego na włosy, miłość z netu cda ]