Mutacje bzdur w genie BCS1L jako przyczyna zespołu Björnstad ad 9

Co więcej, aktywność łańcucha transportującego elektrony, oceniana pośrednio przez analizę komplementacji drożdży lub mitochondriów ze zmutowanych limfocytów, różniła się jedynie umiarkowanie między mitochondriami z mutacjami powodującymi zespół Björnstad i mitochondriami z mutacjami CIII. Jednak tylko mutacje CIII prowadziły do kompensacyjnego wzrostu zawartości mitochondriów w limfocytach, co prawdopodobnie odzwierciedla bardziej poważny defekt łańcucha transportującego elektrony. Niepożądanym skutkiem nieodpowiedniej aktywności łańcucha transportującego elektrony i zwiększonej zawartości mitochondriów była zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu. Stwierdziliśmy, że wszystkie mutacje BCS1L zmniejszały wytwarzanie nadtlenku za pośrednictwem kompleksu III, co odzwierciedlało zmniejszone tworzenie kompleksu III z powodu upośledzonej insercji białka Rieske Fe / S; model ten jest wspierany przez badania, które bezpośrednio implikują białko Rieske Fe / S w produkcji reaktywnych form tlenu. Przeciwnie, wytwarzanie ponadtlenku przez kompleks I było uderzająco wyższe w mitochondriach z mutacjami CIII niż w tych z mutacjami związanymi z zespołem Björnstad ( P = 0,04) (Figura 5). Niezależnie od tego, czy zwiększona produkcja ponadtlenku przez kompleks I odbijała zwiększoną aktywność łańcucha transportującego elektrony powyżej kompleksu III (potencjalnie dodatkowo zwiększona przez zwiększoną zawartość mitochondriów w mutacjach CIII), toksyczne efekty nieprawidłowych dróg oddechowych lub zmiany w aktywności opiekuna, stopień, w jakim BCS1L mutacje zwiększyły produkcję reaktywnych form tlenu przewidywanego fenotypu choroby.
Wnioskujemy, że mutacje BCS1L, które wpływają na wiązanie ATP lub hydrolizę i poważnie zakłócają złożony kompleks III powodują chorobę poprzez osłabienie aktywności łańcucha transportującego elektrony i znacznie zwiększając produkcję reaktywnych form tlenu. Pomimo zwiększonej zawartości mitochondriów, mutacje te powodują niewydolność narządów wielonarządowych, która charakteryzuje złożony niedobór III i zespół GRACILE.
Sugerujemy, że mutacje BCS1L odpowiedzialne za wysoce ograniczony fenotyp zespołu Björnstad zwiększają wytwarzanie reaktywnych form tlenu przez kompleks I, co prowadzi do stresu oksydacyjnego zarówno w uchu wewnętrznym, jak i mieszku włosowym. Obecne modele działania antybiotyków aminoglikozydowych i nadmierny hałas w słuchu potwierdzają kluczową rolę zwiększonych poziomów reaktywnych form tlenu w ototoksyczności.34 Zakładamy, że szybko dzielące się komórki włosowe mogą być szczególnie podatne na zwiększone poziomy reaktywnych form tlenu lub do innych wad łańcucha oddechowego u pacjentów z zespołem Björnstad. Zauważamy również, że choroba mitochondrialna często objawia się różnymi zaburzeniami włosów.18 Ponadto spekulujemy, że niezwykłe specyficzne tkankowo objawy mutacji prowadzące do zespołu Björnstad mogą wskazywać na wspólny mechanizm zaburzeń włosów związanych z wiekiem i utraty słuchu. , ponieważ starzenie się, podobnie jak mutacje BCS1L związane z zespołem Björnstad, zwiększa poziom reaktywnych form tlenu.
[hasła pokrewne: bimatoprost, Mimośród, teosyal ]
[hasła pokrewne: przeciski pod drogami, dabrafenib, Leukocyturia ]
[więcej w: usg kolana kraków, jak rozróżnić kota od kotki, vigantoletten 1000 ulotka ]