Mutacje bzdur w genie BCS1L jako przyczyna zespołu Björnstad czesc 4

Sekwencje DNA kodujące 44 geny określono w członkach rodziny BS1. Po wykluczeniu uprzednio zgłoszonych polimorfizmów, 13,14 wariant sekwencji pozostał w BCS1L. Wariant pojedynczego nukleotydu w BCS1L podstawił histydynę dla argininy (R183H) i był nieobecny w 300 prawidłowych chromosomach. Rysunek 2. Rysunek 2. Ludzkie mutacje BCS1L. Panel A pokazuje rodowody rodzin z mutacjami BCS1L, które powodują zespół Björnstad (rodziny od BS2 do BS5) lub zespół Björnstad z łagodnym niedoborem kompleksu III (rodzina CIII). Kwadraty oznaczają mężczyzn, kobiety w kręgach, otwarte symbole, których nie dotykają członkowie rodziny, a stałe symbole dotyczą członków rodziny; nośniki mutacji są oznaczone symbolem +. Panel B jest schematem białka BCS1L z domeną sekwencji sortowania mitochondrialnego (reszty od do 89) i konserwatywną domeną ATPase z rodziny AAA (reszty od 220 do 399). Mutacje powodujące zespół Björnstad są przedstawione na czerwono, mutacje powodujące łagodny niedobór kompleksu III są oznaczone gwiazdką, a wcześniej zidentyfikowane mutacje powodujące zespół III lub zespół GRACILE są zaznaczone na niebiesko. Panel C pokazuje ewolucyjną konserwację reszt BCS1L zmutowanych w zespole Björnstad. Sekwencje uzyskano z GenBank. Struktura wstęgi (panel D) domeny ATPazy z rodziny AAA z RuvB 20 pokazuje lokalizacje mutacji dla zespołu Björnstad (czerwony) i niedoboru kompleksu III (niebieski) względem magnezu (żółty) i ATP (fioletowy).
Następnie BCS1L zsekwencjonowano w czterech niepowiązanych probandach z zespołem Björnstad (BS2 do BS5) (Figura 2A). Zidentyfikowano pięć dodatkowych wariantów sekwencji BCS1L: jeden wpływ na sekwencje miejsca splicingowego, trzy zakodowane reszty missense i jedno kodowane przedwczesne zakończenie. Trzy probandy norweskiego przodka nosiły co najmniej jeden allel BCS1L R306H. Aby wykluczyć możliwość, że ten allel odzwierciedla polimorfizm specyficzny dla populacji, analizowano 120 chromosomów od nietkniętych, niepowiązanych Norwegów; Wariant R306H był w ogóle nieobecny. Wszystkie inne warianty sekwencji BCS1L były nieobecne w 300 chromosomach od normalnych, niespokrewnionych osób. Każdy wariant sekwencji BCS1L zmienił ewolucyjnie zakonserwowaną resztę (Figura 2C). Doszliśmy do wniosku, że mutacje BCS1L powodują zespół Björnstad.
Analiza mutacji
Zidentyfikowaliśmy również dwie mutacje BCS1L (G35R i R184C, oznaczone CIII) u 4-letniego dziecka, które miało objawy kliniczne zespołu Björnstad, jak również opóźnienie wzrostu, opóźnienie rozwoju i głęboką hipotonię. Te fenotypy wielonarządowe przypominały te z łagodnym niedoborem kompleksu III.1,11,12 Analiza spektrofotometryczna aktywności enzymatycznych kompleksów transportu elektronów21-23 z mięśni szkieletowych wykazała, że aktywność kompleksu III została zmniejszona do 15% wartości prawidłowej. Utrata słuchu, ale nie urojenie żółciowe, występuje w zespolonym niedoborze III12; nie jest również typową cechą zespołu GRACILE, być może dlatego, że rozpoznanie zespołu jest utrudnione przez złożone objawy systemowe i przedwczesną śmierć.
Zastanawialiśmy się, w jaki sposób rodzaj i lokalizacja mutacji BCS1L przyczyniły się do różnych ludzkich fenotypów. BCS1L ma dwie funkcjonalne domeny (Figura 2B): sekwencję sortującą (aminokwasy od do 89), która ułatwia translokację i insercję do mitochondrialnej błony wewnętrznej, 24, 25 i domenę ATPazy z rodziny AAA (reszty od 220 do 399).
Dwie mutacje związane z zespołem Björnstad i jedna mutacja związana z niedoborem kompleksu III i zespołem GRACILE kodowane skrócone peptydy BCS1L; uważa się, że mutacje te są funkcjonalnie zerowymi allelami (ryc. 2B)
[podobne: cilostazol, bimatoprost, amiodaron ]
[hasła pokrewne: cyklofosfamid, agaricus, bramki rozsuwane ]
[hasła pokrewne: szpitale rehabilitacyjne nfz, lekarstwo w zębie jak długo, citotrop ]