Mutacje bzdur w genie BCS1L jako przyczyna zespołu Björnstad

Zespół Björnstad, autosomalne zaburzenie recesywne związane z niedosłuchem odbiorczym i pili torti, jest spowodowane mutacją wcześniej niezidentyfikowanego genu na chromosomie 2q34-36. Metody
Udoskonalone mapowanie genetyczne i sekwencjonowanie DNA 44 genów między D2S2210 i D2S2244 ujawniły mutacje BCS1L. Analizy funkcjonalne wyjaśniły, w jaki sposób mutacje BCS1L powodują zespół Björnstad.
Wyniki
BCS1L koduje członka rodziny ATA ATA, który jest niezbędny do złożenia kompleksu III w mitochondriach. Oprócz zespołu Björnstad, mutacje BCS1L powodują niedobór kompleksu III i zespół GRACILE, który u noworodków jest śmiertelnym stanem, który ma wielosystemowe i neurologiczne objawy typowe dla poważnych zaburzeń mitochondrialnych. Pacjenci z zespołem Björnstad mają mutacje, które zmieniają reszty zaangażowane w interakcje białko-białko, podczas gdy mutacje u pacjentów z niedoborem kompleksu III zmieniają reszty wiążące ATP, jak wywnioskowano ze struktury krystalicznej pokrewnej ATPazy z rodziny AAA. Badania biochemiczne dostarczyły dowodów na poparcie tego modelu: mutacje z niedoborem kompleksu III zapobiegły zależnemu od ATP zestawowi kompleksów związanych z BCS1L. Wszystkie zmutowane białka BCS1L zakłóciły montaż kompleksu III, zmniejszyły aktywność mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów i zwiększyły produkcję reaktywnych form tlenu. Jednak tylko mutacje związane z niedoborem kompleksu III zwiększyły zawartość mitochondriów, co dodatkowo zwiększyło produkcję reaktywnych form tlenu.
Wnioski
Mutacje BCS1L wywołują fenotypy choroby od bardzo ograniczonego pili torti i niedosłuchu odbiorczego (zespół Björnstad) do głębokiej niewydolności wielonarządowej narządu (niedobór kompleksu III i zespół GRACILE). Wszystkie mutacje BCS1L zakłóciły montaż mitochondrialnych respirasomów (podstawowej jednostki do oddychania w ludzkich mitochondriach), ale kliniczna ekspresja mutacji była skorelowana z produkcją reaktywnych form tlenu. Mutacje powodujące zespół Björnstad ilustrują wyjątkową wrażliwość tkanek ucha i włosów na funkcje mitochondrialne, w szczególności na wytwarzanie reaktywnych form tlenu.
Wprowadzenie
Zespół Björnstad jest autosomalnie recesywnym schorzeniem charakteryzującym się niedosłuchem czuciowo-nerwowym i tortem piszczelowym.1,2 Utrata słuchu w zespole Björnstad jest wrodzona i ma zmienny przebieg. Pili torti (skręcone włosy), stan, w którym włosie jest spłaszczane w nieregularnych odstępach i skręcone o 180 stopni od normalnej osi, co sprawia, że włosy są bardzo kruche, 3 jest zwykle rozpoznawane we wczesnym dzieciństwie. Poprzednio zmapowaliśmy gen odpowiedzialny za zespół Björnstad do chromosomu 2q34-36.4. Pokazujemy tutaj, że mutacje w genie BCS1L powodują zespół Björnstad, zakłócając montaż mitochondrialnych respirasomów, które są podstawową jednostką do oddychania w ludzkich mitochondriach.
BCS1L, białko opiekuńcze o 419 aminokwasach, jest członkiem rodziny o nazwie AAA, akronim ATPaz związanych z różnymi aktywnościami komórkowymi.5,6 ATPazy z rodziny AAA pośredniczą w fałdowaniu, rozkładaniu, składaniu i degradacji białek. .7,8 W wewnętrznej błonie mitochondrialnej zakłada się, że BCS1L ułatwia wprowadzanie białka Rieske Fe / S do prekursorów do kompleksu III5 podczas składania łańcucha oddechowego.
[patrz też: wdrożenia magento, alemtuzumab, Mimośród ]
[więcej w: metamina, alemtuzumab, bikalutamid ]
[podobne: leczenie kanałowe pod mikroskopem poznań, maseczka z siemienia lnianego na włosy, miłość z netu cda ]