Synteza DNA i naprawy genów RRM1 i ERCC1 w raku płuc

RRM1, podjednostka regulatorowa reduktazy rybonukleotydowej, bierze udział w karcynogenezie, progresji guza i odpowiedzi niedrobnokomórkowego raka płuc na leczenie. Metody
Opracowaliśmy zautomatyzowane ilościowe oznaczanie białka RRM1 w rutynowo przetwarzanych próbach histologicznych. W tych próbkach mierzyliśmy ekspresję RRM1 i dwóch innych białek, które są istotne dla niedrobnokomórkowego raka płuc: wycinanie naprawy krzyżowej grupy komplementacji (ERCC1) oraz fosfatazy i homologu tensyny (PTEN). Porównaliśmy wyniki z wynikami klinicznymi u 187 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca we wczesnym stadium, którzy otrzymali tylko leczenie chirurgiczne.
Wyniki
Ekspresja RRM1 korelowała z ekspresją ERCC1 (P <0,001), ale nie z ekspresją PTEN (P = 0,37). Średni czas przeżycia wolnego od choroby przekraczał 120 miesięcy w grupie pacjentów z guzami, które miały wysoką ekspresję RRM1 i wynosił 54,5 miesiąca w grupie z niską ekspresją RRM1 (współczynnik ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie z wysokim poziomem ekspresji, 0,46 ; P = 0,004). Całkowity czas przeżycia wynosił ponad 120 miesięcy dla pacjentów z nowotworami z wysoką ekspresją RRM1 i 60,2 miesięcy dla pacjentów z niską ekspresją RRM1 (współczynnik ryzyka zgonu, 0,61; P = 0,02). Spośród tych 187 pacjentów przewaga przeżycia była ograniczona do 30% pacjentów z guzami, które miały wysoką ekspresję zarówno RRM1, jak i ERCC1.
Wnioski
RRM1 i ERCC1 są determinantami przeżycia po chirurgicznym leczeniu wczesnego stadium niedrobnokomórkowego raka płuc.
Wprowadzenie
Rak płuc stanowi więcej niż jedną czwartą wszystkich zgonów związanych z rakiem w Stanach Zjednoczonych, pomimo poprawy w diagnostyce i leczeniu.1 Dopiero niedawno markery molekularne włączają się w decyzje dotyczące leczenia raka płuc, w dużej mierze poprzez odkrycie mutacji w receptor naskórkowego czynnika wzrostu, który jest predykcyjny w odpowiedzi na gefitynib i erlotynib.2-4 Inne obiecujące elektrody jeszcze nie zyskały na znaczeniu klinicznym z powodu braku walidacji lub złożonych wymagań technicznych.5-8
RRM1, gen, który koduje regulatorową podjednostkę reduktazy rybonukleotydowej, jest ważny w niedrobnokomórkowym raku płuc. Znajduje się na segmencie chromosomu 11p15.5, regionie z częstą utratą heterozygotyczności w niedrobnokomórkowym raku płuca.8-10 Niski poziom ekspresji genu jest związany ze słabym przeżyciem wśród pacjentów z niedrobnokomórkowym rak płuc.15 W genetycznie zmodyfikowanych komórkach raka płuca zwiększenie ekspresji białka RRM1 zwiększa ekspresję fosfatazy i homologu tensyny (PTEN), inhibitora proliferacji komórek; zmniejsza fosforylację ogniskowej kinazy adhezyjnej; i zmniejsza migrację komórek i inwazyjność.12 Neoplastyczne mysie fibroblasty ze zwiększoną ekspresją transgenu RRM1 mają zmniejszony potencjał przerzutowy, 13 i u myszy transgenicznych, wysokie poziomy RRM1 są związane z opornością na nowotwory płuc wywołane przez kancerogeny.14 RRM1 jest również dominującym komórkowa determinanta skuteczności analogu nukleozydu gemcytabina (2 , 2 -difluorodeoksycytydyna) .15-17 Gemcytabina, analogi platyny i taxenes są głównymi czynnikami w chemioterapii niedrobnokomórkowego raka płuc.18-21
Opisujemy prostą, zautomatyzowaną metodę immunohistochemiczną do oznaczania ekspresji RRM1 w nowotworach, subkomórkowej lokalizacji RRM1, związku między białkiem RRM1 i jego informacyjnym RNA (mRNA) oraz powiązaniem RRM1 z PTEN i naprawą wycięcia krzyżowe uzupełnienie białka grupy (ERCC1) w niedrobnokomórkowym raku płuca
[patrz też: anastrozol, dabrafenib, nutrend ]
[patrz też: stomatolog opole, wbijanie pali, designerskie wieszaki ]
[patrz też: stomatolog na nfz kraków, olx wołomin, olej z gorczycy ]